有时，已扩散的癌细胞会进入“休眠”状态，但可能在日后重新开始增殖。目前，研究人员已发现了一种可重新激活这些癌细胞的诱因。

乳腺癌患者若病情停止进展，就可能进入缓解期，但后续复发往往会导致死亡。在缓解期，癌细胞通常仍会通过转移扩散到身体的其他部位，并在那里以不分裂（休眠）的状态存在数年，直到被触发“苏醒”并恢复增殖。因此，了解是什么打破了这种休眠状态，对于找到预防复发的方法至关重要。恰等人在《自然》杂志上发表的研究提供了一些线索，表明肺部感染流感病毒和新冠病毒可能会触发已转移到肺部的休眠乳腺癌细胞苏醒1。

炎症会引发转移2，这使感染可能产生同样影响的猜测具有了可能性。呼吸道病毒感染十分常见，且与肺部炎症相关。然而，这种炎症是否会影响休眠的癌细胞，此前并未成为研究的焦点3。

流感病毒和新冠病毒会引发强烈的肺部炎症，促使一种名为细胞因子的免疫信号分子释放，并招募免疫细胞来对抗感染。通常情况下，这种炎症是有益的，有助于终结感染，但它也可能对肺部造成损伤。通过这种损伤，新冠病毒和流感病毒感染还可能加重心脏病或哮喘等慢性肺部疾病⁴˒⁵。

病毒引起的呼吸道感染过程中产生的细胞因子之一是白细胞介素-6（IL-6）。它在宿主抵御感染方面发挥着作用，但也可能触发癌细胞增殖并促进肿瘤生长⁶˒⁷。病毒感染时，被称为T细胞的免疫细胞会被招募到呼吸道，这对终结感染和建立对再次感染的免疫力至关重要。一种名为CD4⁺T细胞的T细胞在控制炎症和免疫反应方面发挥作用，同时具有抗肿瘤和促肿瘤的双重作用⁸。CD4⁺T细胞的一个子集——CD4⁺调节性T细胞，有助于抑制免疫介导的组织损伤。

新冠疫情期间，癌症相关死亡人数有所增加⁹。流感会通过损害CD8⁺T细胞的功能来促进肺肿瘤（肺癌）和皮肤肿瘤（黑色素瘤）的生长，而CD8⁺T细胞有助于控制病毒并限制肿瘤生长1⁰⁻12。然而，呼吸道病毒感染对休眠癌细胞的影响此前尚未被研究过。

恰等人利用两种转移性乳腺癌小鼠模型，研究了流感引发的炎症对癌细胞的影响。已知这些模型的肺部会出现播散性癌细胞（DCCs），这些播散性癌细胞在重新激活前处于休眠状态。研究人员发现，感染流感15天后，这些小鼠肺部的播散性癌细胞数量有所增加，这是由细胞增殖增多导致的。在为期9个月的研究中，这些细胞在肺部一直处于增殖状态。

作者们探究了可能促使这些细胞脱离休眠状态的原因。流感感染后，白细胞介素-6的水平上升，且播散性癌细胞中依赖白细胞介素-6的信号通路被激活（图1）。为了验证播散性癌细胞脱离休眠是否需要白细胞介素-6，恰及其同事使用了一种经过基因改造、不会产生白细胞介素-6的乳腺癌小鼠模型。与能产生白细胞介素-6的小鼠相比，这些基因改造小鼠在感染流感后，增殖的播散性癌细胞数量显著减少。在体外实验中，用白细胞介素-6处理癌细胞会使肿瘤体积增大，这表明白细胞介素-6可能具有促肿瘤作用。

图1 | 病毒感染促使此前不分裂的“休眠”癌细胞增殖。恰等人1研究了在小鼠体内，病毒感染对已扩散到肺部且停止分裂的乳腺癌细胞——播散性癌细胞（DCCs）的影响。呼吸道病毒（如流感病毒）感染会触发播散性癌细胞脱离休眠状态并开始增殖。病毒感染过程中会产生免疫信号分子白细胞介素-6（IL-6），它会触发播散性癌细胞“苏醒”。肺部需要一种名为CD4⁺T细胞的免疫细胞来维持癌细胞脱离休眠的状态。这项研究揭示了病毒感染对癌症复发的影响——缓解期患者体内休眠癌细胞的重新激活会导致疾病复发。

 Respiratory viral infections awaken metastatic breast cancer cells in lungs | Nature

恰及其同事注意到，在感染流感15天后，肺部几乎检测不到白细胞介素-6。尽管如此，播散性癌细胞仍能在更长时间内保持活跃，这表明还有其他因素在促进播散性癌细胞的增殖。流感感染后，CD4⁺T细胞会被招募到肺部有播散性癌细胞存在的区域。作者们清除CD4⁺T细胞后发现，感染9天后增殖的播散性癌细胞数量并未改变，但感染28天后增殖的播散性癌细胞数量有所减少。

有证据表明，CD4⁺T细胞是维持癌细胞脱离休眠状态所必需的，而并非启动这一过程所必需。恰等人开始研究CD4⁺T细胞可能的作用方式。基因表达分析显示，清除CD4⁺T细胞会导致CD8⁺T细胞数量增加。鉴于CD8⁺T细胞可以杀死受感染细胞或癌细胞，作者们推测，CD4⁺T细胞会限制CD8⁺T细胞控制播散性癌细胞生长的能力。

 恰等人还研究了这种现象是否会在其他呼吸道病毒感染中出现。在新冠病毒感染的小鼠模型中，播散性癌细胞也出现了类似的、依赖白细胞介素-6的脱离休眠现象。作者们查阅了人类临床数据库（英国生物银行和Flatiron健康数据库），以评估处于缓解期的癌症患者在感染新冠病毒后，癌症死亡风险是否会增加。恰等人估计，在新冠病毒检测呈阳性的人群中，癌症死亡风险几乎翻倍。

作者们提出了多种CD4⁺T细胞可能促进癌细胞维持脱离休眠状态的潜在机制，但这些机制尚未得到验证。未来，深入研究相关通路以确定CD4⁺T细胞如何影响CD8⁺T细胞将会很有意义。例如，CD4⁺调节性T细胞在抑制免疫反应方面至关重要，它们可能会参与到导致CD8⁺T细胞无法被招募到播散性癌细胞处的过程中。确定其中一些T细胞产生细胞因子的能力是否发生了改变，可能对于理解这一现象背后的机制以及探索临床解决方法至关重要。

当我们对相关潜在过程有更清晰的了解后，或许可以利用现有的治疗方法（如抑制白细胞介素-6的药物）来进行治疗研究。这些发现还引发了一个问题：在病毒高发季节，是否有必要对处于癌症缓解期的患者进行检查，以确认是否有此前休眠的播散性癌细胞已开始增殖。恰及其同事的研究为新的研究方向打开了大门，也凸显了未来研究呼吸道病毒与播散性癌细胞脱离休眠状态之间关联机制的必要性。